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追蹤疾病遺傳原因的一種行之有效的方法是敲除動物體內的單個基因，并研究它對這種生物的影響。問題是，許多疾病的病理變化是由多個基因決定的。這使得科學家們極難確定其中任何一個基因在多大程度上與疾病有關。要做到這一點，他們必須進行許多動物實驗---對每一種所需的基因進行修飾。>>>商務洽談，點此處，在線咨詢

在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院和巴塞爾大學等研究機構的研究人員開發出了一種方法，可以大大簡化和加快實驗動物的研究工作：使用 CRISPR-Cas 基因剪刀，在一只動物的細胞中同時改變幾十個基因，就像打馬賽克一樣。雖然每個細胞中改變的基因不超過一個，但一個器官中的不同細胞會以不同的方式發生改變。這樣就可以對單個細胞進行精確分析。這樣，他們就能在一次實驗中研究多種不同基因變化的影響。相關研究結果于2023年9月20日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Transcriptional linkage analysis with in vivo AAV-Perturb-seq”。論文通訊作者為蘇黎世聯邦理工學院生物系統科學與工程系生物工程教授Randall Platt。

首次用于成年動物

這些作者報告說，他們首次成功地將這種方法應用于活體動物，特別是成年小鼠。此前，其他科學家已經針對體外培養的細胞或動物胚胎開發出了類似的方法。

為了“告知”小鼠細胞CRISPR-Cas基因剪刀應該破壞哪些基因，這些作者使用了腺相關病毒(AAV)，這是一種可以靶向任何器官的遞送策略。他們制備了這種病毒，使得每個病毒顆粒都攜帶破壞特定基因的信息，然后用攜帶不同基因破壞指令的病毒混合物感染小鼠。這樣，他們就能關閉一個器官細胞中的不同基因。在這項新的研究中，他們選擇了大腦。

發現新的致病基因

利用這種方法，這些作者獲得了人類一種罕見遺傳疾病---22q11.2缺失綜合征(22q11.2 deletion syndrome)---的新線索。這種疾病的患者表現出許多不同的癥狀，通常被診斷為精神分裂癥和自閉癥譜系障礙等其他疾病。在此之前，人們知道這種疾病是由一個包含 106 個基因的染色體區域引起的。人們還知道這種疾病與多個基因有關，但不知道哪些基因在這種疾病中起作用。

通過全身給送AAV.PHP.B和5' gRNA捕獲，在成年小鼠大腦中實現了體內單核混合CRISPR篩選。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06570-y。

在這項對小鼠的研究中，這些作者重點研究了這一染色體區域中同樣在小鼠大腦中活躍的 29 個基因。在每只小鼠的腦細胞中，他們修改了這 29 個基因中的一個，然后分析了這些腦細胞的 RNA 圖譜。他們能夠證實其中的三個基因在很大程度上導致了腦細胞的功能障礙。此外，他們還在小鼠腦細胞中發現了與精神分裂癥和自閉癥譜系障礙相似的模式。在這三個基因中，有一個已經為人所知，但另外兩個以前并不是科學界關注的焦點。

論文第一作者、Platt實驗室博士生António Santinha說，“如果我們知道某種疾病中哪些基因的活性異常，我們就可以嘗試開發補償這種異常的藥物。”

申請專利

這種方法也適用于研究其他遺傳疾病。Santinha 說，“在許多先天性疾病中，起作用的是多個基因，而不僅僅是一個基因。精神分裂癥等精神疾病也是如此。我們的技術如今可以讓我們直接在完全生長的動物體內研究這類疾病及其遺傳原因。”每次實驗修改的基因數量可以從目前的 29 個增加到幾百個。

Santinha說，“我們如今可以在活體生物中進行這些分析，這是一個很大的優勢，因為細胞在培養過程中的行為與它們作為活體的一部分的行為是不同的。”另一個優勢是，科學家們只需將 AAV 注射到動物的血液中即可。AAV 有多種不同的功能特性。在這項研究中，這些作者使用了一種能進入動物大腦的AAV。Santinha說，“不過，根據你要研究的內容，你也可以使用針對其他器官的AAV。”

蘇黎世聯邦理工學院已為這項技術申請了專利。這些作者如今想把它作為他們正在建立的分拆公司的一部分。

擾亂基因組

這項新研究介紹的技術是一系列新的基因編輯方法之一，這些方法用于以類似馬賽克的方式改變細胞的基因組。CRISPR 擾亂(CRISPR perturbation)是這種研究方法的專業術語，它涉及使用CRISPR-Cas基因剪刀對基因組進行擾動。這種方法目前正在給生命科學研究帶來革命性的變化。它使從一次科學實驗中獲取大量信息成為可能。因此，這種方法有可能加速生物醫學研究，例如尋找復雜基因疾病的分子原因。

一周前，蘇黎世聯邦理工學院生物系統科學與工程系的另一個研究團隊與來自奧地利維也納的一個團隊合作發表了一項研究，他們在類器官中應用了CRISPR擾動技術(Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06473-y)。

類器官是由干細胞培育而成的微組織球體，具有與真實器官相似的結構，換句話說，它們是一種微型器官。它們是一種不使用動物的研究方法，是對動物研究的補充。由于這兩種方法---在動物體內進行CRISPR擾亂和在類器官中進行CRISPR擾亂---都能以更少的實驗提供更多的信息，因此這兩種方法都有可能最終減少動物實驗的數量。

來源：生物谷

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