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近日，一篇發(fā)表在國際雜志Science上題為“SynGAP regulates synaptic plasticity and cognition independently of its catalytic activity”的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究識別出了一種能控制哺乳動物(包括小鼠和人類)記憶和學(xué)習(xí)能力的特殊DNA序列(SYNGAP1基因)的新功能。

相關(guān)研究結(jié)果或會影響為攜帶SYNGAP1突變的兒童設(shè)計的新型療法的開發(fā)，這類兒童往往患有一系列以智力殘疾、自閉癥樣行為和癲癇行為為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙。一般而言，SYNGAP1和其它基因一樣，能通過制造調(diào)節(jié)突觸(腦細(xì)胞之間的連接)強(qiáng)度的蛋白質(zhì)來控制機(jī)體的學(xué)習(xí)和記憶能力。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

此前研究人員發(fā)現(xiàn)，SYNGAP1基因被認(rèn)為只能通過編碼一種類似于酶類的蛋白質(zhì)來發(fā)揮作用，這種蛋白質(zhì)能調(diào)節(jié)導(dǎo)致突觸強(qiáng)度改變的化學(xué)反應(yīng)。如今研究人員通過在小鼠機(jī)體中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，該基因所編碼的蛋白質(zhì)或許會像支架蛋白一樣發(fā)揮作用，其能調(diào)節(jié)突觸的可塑性，或者突觸會隨著時間延續(xù)而變得更強(qiáng)或更弱，這并不依賴于其酶活性，SynGAP蛋白似乎發(fā)揮著交通管理器的角色指導(dǎo)突觸中的大腦蛋白質(zhì)。

研究者Richard Huganir教授及其團(tuán)隊(duì)于1998年首次分離到了SYNGAP1基因，SynGAP蛋白在突觸中非常豐富，長期以來研究人員認(rèn)為其主要作用是引發(fā)調(diào)節(jié)突觸強(qiáng)度的酶化學(xué)反應(yīng)，但當(dāng)對SynGAP蛋白進(jìn)行研究后，研究人員開始觀察到，SynGAP蛋白在與主要的突觸支架蛋白PSD-95相互作用時就會具有一種奇怪的特性，其會轉(zhuǎn)變成液滴狀，對于酶類蛋白而言，這種結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變是不尋常的。為了闡明并理解SynGAP發(fā)生特殊液體轉(zhuǎn)化的目的，研究人員對神經(jīng)元進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在SYNGAP1基因中所謂的GAP結(jié)構(gòu)域中插入了突變，這種突變在不影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的情況下會移除SynGAP的酶功能，隨后研究者發(fā)現(xiàn)，即使沒有酶類活性，突觸也能正常發(fā)揮作用。

這就表明，結(jié)構(gòu)特性本身對于SynGAP的功能而言尤為重要。接下來研究人員在小鼠機(jī)體中進(jìn)行了相同的遺傳工程化修飾——移除SynGAP的酶功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，突觸的行為會變得正常，并且具有良好的可塑性，小鼠在學(xué)習(xí)和記憶行為上也不會表現(xiàn)出困難，這就表明，SynGAP的結(jié)構(gòu)特性足以維持機(jī)體正常的認(rèn)知行為。

科學(xué)家識別出所有哺乳動物腦細(xì)胞共有的學(xué)習(xí)和記憶基因的新型調(diào)節(jié)功能

圖片來源：Science (2024). DOI:10.1126/science.adk1291

為了理解SynGAP的結(jié)構(gòu)如何調(diào)節(jié)突觸，研究人員更仔細(xì)地分析了SynGAP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SynGAP蛋白能與AMPA受體/TARP復(fù)合體(一捆能增強(qiáng)突觸的神經(jīng)遞質(zhì)蛋白)和PSD-95支架蛋白的結(jié)合進(jìn)行競爭。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在靜止?fàn)顟B(tài)下，SynGAP能僅僅結(jié)合PSD-95，從而不允許其與突觸中的其它任何蛋白結(jié)合。

然而，在突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶過程中，SynGAP蛋白就能與PSD-95斷開連接，并離開突觸從而允許神經(jīng)遞質(zhì)受體復(fù)合體與PSD-95結(jié)合，這就會促使突觸功能增強(qiáng)并增強(qiáng)腦細(xì)胞間的信號傳遞。研究者Huganir說道，這一序列會在沒有SynGAP的典型催化活性下發(fā)生，相反，當(dāng)SynGAP與PSD-95結(jié)合時就會對其進(jìn)行束縛，但當(dāng)SynGAP離開突觸時，PSD-95就會與AMPA受體/TARP復(fù)合體結(jié)合。在攜帶SynGAP突變的患兒中，大約一半的SynGAP蛋白都位于突觸中，由于SynGAP蛋白的水平較低，PSD-95就會與更多的AMPA受體/TARP復(fù)合體結(jié)合，并改變神經(jīng)元的連接，在SynGAP突變患兒中產(chǎn)生常見的癲癇發(fā)作的腦細(xì)胞活性增加的特征。

研究者表示，SynGAP的兩種功能(酶活性和支架蛋白的“交通管理”作用)如今對于尋找治療SynGAP相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙的治療方法非常重要。而僅僅靶向作用SynGAP的其中一種功能或許并不足以產(chǎn)生重大影響。綜上，本文研究結(jié)果對于開發(fā)治療SYNGAP1相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙的新型療法或具有重大意義。

來源：生物谷

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